За майже 25 років сценічної діяльності С. Гулак-Артемовський виконав понад 50 оперних партій, серед яких: Руслан («Руслан і Людмила» М. Глинки); Мазетто («Дон-Жуан» В.А. Моцарта); Антоніо, Астона («Лінда ді Шамуні», «Лючія ді Ламмемур» Г. Доніцетті), а також головні партії в операх О. Верстовського, О. Даргомижського, А. Рубінштейна. Виступав з концертними програмами, виконував не тільки арії з опер, а й пісні та романси.
Українські пісні посідають окреме місце у творчій спадщині Гулака-Артемовського, зокрема, «Стоїть явір над водою» (присвячена Т. Шевченку, з яким потоваришував у 1938 році), «Спать мені не хочеться», «Ой, на горі женці жнуть» – рапсодія зі збірки із семи пісень під загальною назвою «Українська свадьба».
Найважливіше досягнення С. Гулака-Артемовського — створення за власним лібрето першої української опери «Запорожець за Дунаєм». Ідею написання твору Семенові Степановичу підказав Микола Костомаров. В основу опери Гулак-Артемовський поклав правдиву історію втечі запорозьких козаків із Туреччини на батьківщину. Прем’єра опери відбулася 14 квітня 1863 року на сцені Маріїнського театру. Гулак-Артемовський був не лише її першим постановником, а й виконавцем партії Карася. Рівного його голосу не було, Семен зачаровував публіку тим, що не тільки співав, а й входив у роль, він став чи не єдиним композитором у світовій мистецький практиці, який сам написав і лібрето, і музику, і сам виступав у головній ролі.
На українській сцені опера «Запорожець за Дунаєм» вперше була поставлена у 1884 році М. Кропивницьким, пізніше йшла у Харкові, Києві, залишається в репертуарі театрів і донині. Це творіння великого майстра стало міцним підґрунтям національного оперного мистецтва. Тисячі й тисячі разів ставилася патріотична феєрія на сценах багатьох театрів на різних континентах планети… Вона завжди дивувала й радувала глядачів і слухачів правдивими образами українців, їхнім незбореним духом, постійним прагненням до волі й щасливого життя, запальною, життєстверджуючою музикою, створеною самою душею українців на його народнопісенному фольклорі…